SARS-CoV-2 及其变异株（如 Omicron）的持续免疫逃逸对现有疫苗构成了挑战。寻找既能高效结合受体、又能覆盖保守区域的抗原设计策略，是开发下一代通用冠状病毒疫苗的关键。基于前期发现的 SF5 保守结合区，方舟生物团队进一步开发了双功能融合蛋白。
1. 创新设计：SF2 + SF5 的协同效应
研究团队通过柔性 Linker 将两个关键片段融合：
- SF2 (RBD)：经典的受体结合域，负责与 ACE2 结合，是中和抗体的主要靶点。
- SF5 (Conserved Region)：位于 S2 亚基的新型保守区 (aa 880-1084)，具有广泛的交叉反应性和细胞结合能力。
流式细胞术结果显示，融合蛋白 COVID19-SF2+SF5 对 VERO-E6 细胞的结合能力显著优于单独的 SF2 或 SF5，MFI 值提高了 10 倍以上，表明两者在结合过程中产生了协同效应 (Synergistic Effect)。
2. 机制揭秘：多受体结合网络 (Multi-Target Binding)
除了经典的 ACE2 受体，研究团队利用蛋白对接 (Protein Docking) 和 ELISA 验证发现，融合蛋白还能高效结合多种宿主共受体：
- HSPG (硫酸乙酰肝素)：结合能 -31.0 kcal/mol
- NRP1 (神经纤毛蛋白-1)：结合能 -24.7 kcal/mol
- CD147：结合能 -3.1 kcal/mol
这种“多点锚定”机制使得融合蛋白能更牢固地附着在宿主细胞表面，从而诱导产生能阻断多种入侵途径的高效抗体。
3. 活体保护效力：叙利亚地鼠攻毒实验
在叙利亚地鼠 (Syrian Hamster) 模型中，接种 COVID19-SF2+SF5 显示出卓越的保护效果：
早期病毒载量骤降
在感染后第 2 天和第 4 天，接种组地鼠肺部的病毒 RNA 载量和 TCID50 滴度均显著低于对照组，有效抑制了病毒的早期复制。
病理损伤减轻
H&E 染色显示，接种组地鼠肺部仅有轻微病变，未见明显的炎症细胞浸润或肺泡塌陷，组织结构保持完整。
脑部保护
除了肺部，融合蛋白疫苗还显著降低了病毒在脑组织中的扩散，提示其对全身性感染具有保护作用。
4. 广谱交叉反应与未来展望
血清学分析表明，针对 SF2+SF5 的抗体不仅能识别 SARS-CoV-2 的多种变异株（如 BA.3, XBB.1.5, EG.5），还能与 SARS-CoV 等其他 β-冠状病毒产生强烈的交叉反应。这得益于 SF5 区域在冠状病毒属间的高度保守性。
总结
本研究证明，将受体结合域 (RBD) 与保守结合区 (SF5) 融合，是提升疫苗保护效力和广谱性的有效策略。COVID19-SF2+SF5 融合蛋白不仅能诱导强效的体液免疫，还能通过阻断多受体结合途径来抑制病毒感染，为开发应对未来冠状病毒大流行的通用疫苗提供了重要候选分子。
原文索引：Wang H, Yang T, Yan Y, et al. A novel fusion protein of COVID-19 virus enhancing protection of Syrian hamsters infected with SARS-CoV-2. Acta Pharmaceutica Sinica B. 2025. 点击查看DOI链接